Старение и стресс

Стресс способен ускорить старение женщины и стать причиной многих проблем со здоровьем.

Слишком большое количество дел, слишком много информации, перегрузки на работе, проблемы дома. Все это приводит психику женщины в состояние чрезмерного напряжения. Постоянная же нервная перегрузка превращается в хронический стресс. Ученые уже доказали, что хронический стресс опасен. Он может привести к появлению затяжной депрессии, спровоцировать болезни желудочно-кишечного тракта, стать причиной бессонницы и доставить много других неприятностей. И это не все. Ученые доказали, что хронический стресс ускоряет старение женщины. Почему это происходит? Оказывается виноват в этом кортизол!

Кортизол провоцирует преждевременное старение

Кортизол — это гормон, который вырабатывается в надпочечниках. Он активно участвует в углеводном, белковом и жировом обмене. Во время стресса этот гормон вырабатывается в повышенных количествах. Так организм помогает нам справляться с чрезмерными нагрузками, быстрее принимать решения и активнее действовать. Но постоянное наличие слишком большого количества кортизола в крови разрушает наш организм.

В чем проявляется ускоренное старение под воздействием кортизола?

Избыточное количество кортизола воздействует на разные ткани организма. Мышечные волокна под его влиянием теряют свою эластичность, ухудшается состояние волос и ногтей, резко стареет кожа, начинает хуже работать иммунная система. Более того, под действием кортизола происходят изменения на генном уровне. И это тоже доказали ученые. Из-за стрессов под воздействием кортизола укорачиваются окончания хромосом — теломеры. И чем быстрее укорачиваются теломеры, тем быстрее стареет организм и наступает смерть.

Фактор клото и старение

Другое вещество, от которого зависит скорость старения женского организма – недавно обнаруженный учеными особый белок – фактор клото. Это гормон, который вырабатывается в почках и головном мозге и отвечает за «молодость» в организме. Как оказалось, при хроническом стрессе его количество в организме сильно уменьшается, что приводит к ускорению процессов старения.

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско исследовали 178 некурящих здоровых женщин в возрасте от 20 до 50 лет. У всех женщин был как минимум один ребенок, причем у части женщин дети страдали аутизмом. Ученые измерили уровень стресса у женщин и обнаружили у 90 из них, дети которых аутисты, хронический стресс. Оставшиеся 88 женщин, у которых дети развивались нормально, уровень стресса был низкий. Результаты анализа крови испытуемых показали, что у женщин с высоким уровнем стресса в крови сильно занижен уровень гормона клото. С возрастом количество этого гормона уменьшается. И у женщин с хроническим стрессом количество фактора клото уменьшалось намного быстрее, чем у женщин с нормальным уровнем стресса. На основе этих исследований было сделано заключение, что на количество гормона клото влияют психосоциальные стрессы. Другими словами, стрессы ускоряют старение организма.

Хронический стресс также вызывает преждевременное старение мозга. При постоянных стрессах сильно ухудшается способность к запоминанию и могут возникать когнитивные нарушения.

Боремся со стрессами, чтобы продлить молодость

Итак, связь между стрессами и старением доказана. А значит стоит постараться избегать хронических стрессовых ситуаций в жизни. Конечно, полностью оградить себя от них не получиться, но можно изменить себя, изменить свое отношение к жизни, и тем самым помочь организму дольше оставаться молодым.

Старайтесь избегать ненужных волнений, правильно распределяйте время, высыпайтесь, отдыхайте, слушайте любимую музыку, общайтесь с друзьями. Учитесь справляться с отрицательными эмоциями. Помните, что из любой самой неприятной ситуации есть выход и вы можете его найти. И будьте здоровы!

sites.google.com

Существует тесная связь между работой, стрессом и старением. Стресс, как я уже говорил, — это неспецифический ответ на любое требование в любое время. Старение — итог всех стрессов, которым подвергался организм в течение жизни. Оно соответствует «фазе истощения» общего адаптационного синдрома (ОАС), который в известном смысле представляет собой свернутую и ускоренную версию нормального старения. Под влиянием интенсивного стресса реакция тревоги, фаза сопротивления и фаза истощения быстро сменяют друг друга. Главное различие между старением и ОАС состоит в том, что последний более или менее обратим после отдыха. Но нужно помнить, что, пока человек жив, он всегда испытывает некоторую степень стресса и, хотя стресс и старение тесно связаны, они не тождественны.

Новорожденный младенец, когда он кричит и вырывается, испытывает значительный стресс, даже дистресс, но у него нет признаков старения. Девяностолетний человек, спокойно спящий в своей постели, не испытывает стресса, но у него есть все признаки старости. Любой стресс, особенно вызванный бесплодными усилиями, приводящими к фрустрации, оставляет после себя необратимые химические рубцы; их накопление обусловливает признаки старения тканей. Многие авторы используют мое прежнее определение биологического стресса, как «износа» организма, но износ — это скорее результат стресса, а накопление неустранимых повреждений — это старение.

У нас нет объективных методов измерения запасов адаптационной энергии, но, по всей видимости, имеется поверхностный, легкодоступный и восстановимый тип энергии и другой, скрытый глубже, который пополняет израсходованный поверхностный запас лишь после отдыха или переключения на другую деятельность. Это можно представить как взаимодействие двух систем удаления отходов. В биохимических терминах истощение — это накопление нежелательных побочных продуктов жизненно важных химических реакций. Многие отходы обмена веществ легко выводятся из организма, и первоначальное равновесие восстанавливается. Но бесчисленные биохимические процессы, необходимые для приспособления к требованиям жизни, приводят к образованию нерастворимых шлаков, которые засоряют механизм нашего тела, пока он полностью не выходит из строя.

Так называемые «пигменты старения» в клетках (особенно в клетках сердца и печени) очень старых людей — видимые под микроскопом нерастворимые осадки этого типа. Мощные отложения кальция в артериях, суставах, хрусталике глаза — другие побочные продукты, подтверждающие такое толкование процесса старения. Мы добивались в эксперименте отложения кальция у животных, чтобы вызвать их преждевременное старение.

Потеря эластичности соединительной ткани тоже, видимо, происходит из-за накопления нерастворимых шлаков, в которых макромолекулы белка соединены перекрестными связями. Эти процессы (чрезмерное разрастание плотной соединительной ткани и отложение нерастворимых веществ, например, кальция и холестерина) объясняют прогрессирующее затвердение стареющих кровеносных сосудов. По мере снижения эластичности артериальное давление должно расти, чтобы поддерживать ток крови через жесткие и суженные сосуды. Повышенное давление создает предрасположение к сердечно-сосудистым нарушениям, в частности, кровоизлияниям.

Другой механизм, приводящий к окончательному истощению адаптационной энергии в процессе старения, — нарастающий итог непрерывной потери мельчайших частиц невосстановимой ткани (мозга, сердца и т.д.) из-за повреждений или небольших сосудистых разрывов. У молодых эти дефекты легко компенсируются здоровой тканью, но в течение долгой жизни все тканевые резервы оказываются использованными. У пожилых потери замещаются рубцами из соединительной ткани. Они накладываются на «химические шрамы» — нагромождения обменных шлаков, которые, как сказано выше, не могут быть выведены из организма.

Успешная деятельность, какой бы она ни была напряженной, оставляет сравнительно мало рубцов. Она вызывает стресс и почти (или вовсе) не приводит к дистрессу. Наоборот, даже в преклонном возрасте она дает бодрящее ощущение молодости и силы. Работа изматывает человека главным образом удручающими неудачами. Многие выдающиеся труженики почти во всех областях деятельности прожили долгие жизни. Они преодолевали неизбежные неудачи, ибо перевес всегда был на стороне успеха. Вспомните такие имена, как Пабло Казальс, Уинстон Черчилль, Альберт Швейцер, Бернард Шоу, Генри Форд, Шарль де Голль, Бертран Рассел, Тициан, Вольтер, Микеланджело, Пабло Пикассо, Анри Матисс, Артур Рубинштейн, Артуро Тосканини и — в близкой мне сфере медицинских исследований — лауреаты Нобелевской премии сэр Генри Дейл, И.П. Павлов, Альберт Сент-Дьердьи, Отто Леви, Зельман Ваксман, Отто Варбург. Все эти люди продолжали добиваться успехов — и, что еще важнее, были вполне счастливы, — когда им было за семьдесят, за восемьдесят и даже далеко за девяносто. Никто из них никогда не «трудился» в том смысле, что им не приходилось ради куска хлеба выполнять постылую работу. Несмотря на долгие годы напряженной деятельности, их жизнь была сплошным досугом, поскольку их занятия всегда были им по душе.

Конечно, лишь немногие принадлежат к этой категории творческой элиты. Поэтому успехи таких людей в преодолении стресса не могут служить основой для всеобщего кодекса поведения. Но вы можете долго и счастливо жить и трудиться на более скромном поприще, если выбрали подходящую для себя работу и успешно справляетесь с ней.

Поступив в возрасте восемнадцати лет на медицинский факультет, я был так захвачен изучением жизненных процессов и болезней, что просыпался в четыре часа утра и до шести вечера занимался в нашем саду с небольшими перерывами. Моя мать ничего не знала о биологическом стрессе, но помню, как она предостерегала, что такой режим нельзя выдержать дольше двух месяцев и что все это кончится нервным срывом. Теперь мне шестьдесят семь; я по-прежнему встаю в четыре или пять часов, работаю до шести вечера с небольшими перерывами и совершенно счастлив такой жизнью. Чтобы противодействовать возрастному физическому угасанию, я сделал себе единственное послабление: выделил час в день для поддержания тонуса мускулатуры — плаваю или в пять утра объезжаю на велосипеде вокруг университетского городка.

Философия труда ради завоевания доброжелательного отношения применима к любой профессии. Столяр с гордостью демонстрирует отлично сработанный стол. Портному или сапожнику доставляют удовольствие и ощущение реализации способностей и мастерства безукоризненно сшитый костюм или восхитительная пара туфель. К сожалению, большая часть таких профессий устарела из-за высокой производительности труда и машинной техники. Но осознание того, что монотонность и скука труда на конвейере служат причиной отчуждения, постепенно заставляет предпринимателей изменять эту форму массового производства. При всех громадных практических преимуществах конвейер не удовлетворяет естественное стремление рабочего видеть результат своего личного труда. Сейчас испытываются новые методы, поощряющие бригадный труд, когда группа рабочих сообща несет ответственность за отдельные этапы производственного процесса.

И все же останется много специальностей, которые, не требуя ни виртуозного мастерства, ни художественного таланта, дают радость от хорошо исполненной работы. В такси мне нравится беседовать с водителями: многие из них любят свою профессию, несмотря на выматывающие душу заторы и дорожные пробки. Некоторые из более пожилых утверждают, что могут уйти на пенсию, но предпочитают делать что-нибудь полезное, особенно привлекают их разговоры с клиентами. Они получают удовольствие от благодарной улыбки за безупречное вождение и вежливость (уверен, что дело не только в чаевых).

Гордиться умением и мастерством — опять-таки первобытное биологическое чувство. Оно не является достоянием только нашего вида. Охотничья собака гордится, когда приносит добычу невредимой. Посмотрите на ее морду, и вы убедитесь, что работа делает ее счастливой. Тюлень, выступающий в цирке, явно доволен аплодисментами. Только неудачи и отсутствие цели портят удовольствие от работы. Трения и вечно меняющиеся указания ускоряют износ и одряхление, способствуют накоплению шлаков и отходов как в живых машинах, так и в неодушевленных.

Трудность в том, чтобы среди всех работ, с которыми вы способны справиться, найти одну — ту, что нравится больше всех и ценится людьми. Человек нуждается в признании, он не может вынести постоянных порицаний, что больше всех других стрессоров делает труд изнурительным и вредным.

Что такое долг? Часто приходится слышать выразительные сентенции — обычно их изрекают доктринерским тоном, не допускающим возражений, — о том, как важно исполнить свой «долг». Всего лишь несколько дней назад мой восемнадцатилетний сын Андре получил в школе задание написать сочинение о долге. Поразительно!

В чем состоит его долг? Кто имеет право возлагать на него обязанности? Церковь, родители, общество?

На мой взгляд, долг — это добровольно принятый кодекс поведения. Его главная цель — стабилизировать линию поведения с помощью правил, которые мы уважаем и думаем, что их будут уважать другие. Мы должны быть уверены, что, следуя этому кодексу, не только достигнем самовыражения, но и завоюем любовь ближних.

Такое определение долга сейчас же поднимает вопрос: кого считать своим ближним? По отношению к кому я возлагаю на себя долг и обязанности? Невозможно сразу завоевать всеобщую любовь, ведь интересы людей отличаются и могут даже сталкиваться. Одни заинтересованы в огромных популяциях без какого-либо отбора (все человечество, все бедняки, все престарелые, все нетрудоспособные); другие хотят служить меньшинству, отобранному по критериям культуры, искусства, философии; третьи признают главным побуждением заботу о семье, службу родине, церкви, политической партии, науке, медицине. Выбор — дело вкуса, а вкусы не поддаются оценке разума.

Люди, погруженные в дела, не относящиеся к их «официальным» обязанностям или профессии, часто уверены в актуальности этих посторонних дел. Они считают долгом уделять время «гражданским обязанностям» или жить «культурной жизнью» и отвергают однобокость того, кто целиком поглощен занятием, которого они не ценят или не понимают. Помните, что это вопрос вкуса и каждый имеет право сосредоточить или распылить свои усилия по собственному усмотрению. Возводить всякую «сверхпрограммную деятельность» в ранг священного долга — самообман. Лучше признать, что мы занимаемся ею потому, что она нам нравится. <. >

antistress-spb.ru

Стресс и его влияние на организм человека

Постоянно сопутствующее чувство тревоги, раздражительность, невозможность расслабиться, забыть о проблемах провоцирует колебания артериального давления, излишнее потоотделение, проблемы с ЖКТ.

Как стресс влияет на организм человека: преждевременное старение

Как стресс влияет на человека, и почему под его влиянием наступает преждевременное старение организма?

Преждевременное (патологическое) старение организма — процесс, связанный с ускорением и качественным искажением естественных механизмов старения, который возникает в результате воздействия на организм негативных стресс-факторов как физиологической, так и эмоциональной направленности.

Даже у молодых людей под влиянием стресса на организм может наблюдаться клиническая картина психовегетативного истощения, сходная с подобными изменениями у лиц преклонного возраста.

При этом происходит истощение энергетических запасов организма, изменение нейронов нервной системы, угнетение антиоксидантной защиты и иммунитета. Может проявляться как на уровне целостного организма, так и отдельных органов и систем.

Как именно стресс влияет на организм, провоцируя старение? В большинстве случаев процессы ускоренного (или преждевременного) старения зависят от нарушений деятельности центральной нервной системы, которая ответственна за поддержание всех органов и систем организма в рабочем состоянии. Регулирующую и управляющую функции ЦНС осуществляет как напрямую, через вегетативную нервную систему (посылая определенные сигналы), так и косвенно, в первую очередь через эндокринную систему, центральный орган которой находится в головном мозге.

Для нормального функционирования головному мозгу необходимо спокойствие, то есть в нем не должно возникать постоянного перенапряжения, которое в первую очередь выражается в перевозбуждении клеток (нейронов) мозга, приводящем к неадекватной, чрезмерной активизации нижестоящих структур, как самого мозга, так и всех систем и органов.

Как стресс влияет на организм человека с психологической точки зрения? Психологически это чаще всего ощущается как состояние постоянной тревоги, беспокойства, раздражительности, невозможности внутренне расслабиться.

На уровне тела влияние стресса на организм человека выражается в различных вегетативных дисфункциях (колебании артериального давления, потливости, учащенном сердцебиении, внезапной тошноты, возникновении запоров, поносов, кожных проблем).

Также в мозг должно непрерывно поступать необходимое количество кислорода и питательных веществ. А это в свою очередь зависит от здоровья сосудистой (артериальной) системы и достаточного количества питательных веществ в крови, которые к тому же должны правильно усваиваться.

Как стресс влияет на здоровье человека: стрессорные заболевания

Как стресс влияет на здоровье человека, и какие он может вызвать заболевания? Вследствие необычайно длительного и интенсивного воздействия высоких концентраций катехоламинов и других гормонов стресса происходит формирование различных стрессорных повреждений, составляющих основу так называемых стрессорных заболеваний, оказывающих стимулирующее влияние на развитие процесса старения. Например, гиперсекреция ряда гормонов (катехоламинов, кортизола, тестостерона) связана с прогрессированием атеросклеротического поражения коронарных артерий, ведущего к раннему старению организма. Воздействие хронического психологического стресса вызывает усиление тонуса сосудов (их сужение), мышечное напряжение, особенно в шейно-плечевом отделе и висках, затрудняющее кровообращение. Выделяются гормоны, снижающие выведение жидкости из организма (отечность, особенно по утрам), у женщин — провоцирующие нарушение цикла, также ухудшается выработка инсулина.

Как ещё стресс влияет на здоровье и что происходит с организмом под его воздействием? При продолжительном стрессе запускается процесс, ведущий к метаболическим и тканевым повреждениям, чреватым развитием психосоматических патологий и накоплением токсинов, которым принадлежит главная роль в развитии дальнейших негативных процессов.

Активная выработка стрессорных гормонов может быть чревата отмиранием нервных клеток. Ведь организм считает, что речь идет об угрозе физическому существованию, и, чтобы выжить, пытается мобилизоваться, жертвуя чем-то менее для него важным.

Таким образом, патофизиологические механизмы стрессовой реакции сходны с таковыми у болезней пожилого возраста и приводят к запуску процессов преждевременного старения.

www.9linesmag.com

Глава 12. Старение и смерть

Как и следует ожидать, это происходит в самый неожиданный момент. Я на лекции, скучаю, рассказывая ту же самую историю о нейронах, которую я рассказывал в прошлом году, мечтаю, глядя на море раздражающе молодых студентов, и вдруг как удар, а потом удивление: «Как вы можете просто сидеть? Неужели я — единственный, кто понимает, что мы все когда- нибудь умрем?» Или я на научной конференции, но на этот раз я едва вслушиваюсь в слова другого человека, читающего лекцию, и вот в комнате, полной ученых, меня заливает волна горечи. «Все вы — чертовы эксперты в медицине, и ни один из вас не может заставить меня жить вечно».

Впервые осознание неизбежной смерти сваливается на нас в период полового созревания. Вуди Аллен, наш некогда непогрешимый главный жрец смерти и любви, в своем фильме «Энни Холл» прекрасно передал ощущения человека, впервые пораженного этой мыслью. Главного героя показывают ретроспективно в подростковом возрасте. Он достаточно подавлен, чтобы взволнованная мать потащила его к домашнему врачу: «Послушайте, он все время повторяет одно и то же, что с ним случилось, может, у него грипп?» Алленовский подросток, с глазами, полными отчаяния и паники, монотонно повторяет: «Вселенная расширяется». В голове у него наверняка сложилось и продолжение этой фразы: смотрите, как велика Вселенная и как конечны мы — и… он в один момент приобщился к великой тайне человечества: мы умрем, и мы знаем это. Оказавшись в числе посвященных в эту тайну, он обнаружил основной источник психической энергии, которая питает большинство иррациональных и бурных моментов нашей жизни, наши самые эгоистические и самые альтруистические поступки, нашу невротическую склонность одновременно скорбеть и отталкивать, наше сидение на диете и занятия физкультурой, наши мифы о рае и воскрешении. Это так, словно мы оказались заваленными в шахте и кричим, призывая спасателей: «Спасите нас, мы живы, но мы стареем и умираем».

И, конечно, до того как умереть, люди стареют, и сопровождающая этот процесс разрушительная боль — не для слабаков. Деменция — вещь такая тяжелая, что люди даже не узнают своих детей (рис. 43). Корм для кошек на обед. Быстрое скатывание к недееспособности. Калоприемники. Мышцы, которые больше не слушаются наших команд, органы, которые нас подводят, дети, которые нас игнорируют. И главное, болезненное осознание того факта, что как раз тогда, когда мы наконец выросли духовно и научились любить себя и получать удовольствие от жизни, тени становятся все длиннее. Остается так мало времени.

Рис. 43. Моррис Цлэпо. «Деменция Джепетто». Коллаж, 1987

Но картина не всегда бывает такой мрачной. Много лет я ежегодно проводил некоторое время в Восточной Африке, изучая стресс на примере диких бабуинов. Люди, живущие там, как и многие люди в не ориентированном на Запад мире, воспринимают эти проблемы не так, как мы. Там никто не встречает старость в подавленном состоянии. Да и как это может быть? Ведь они всю свою жизнь дожидаются того времени, когда станут авторитетными старейшинами. Мои ближайшие соседи — из племени масаи. Они — кочевые овцеводы. Я часто лечу их небольшие ушибы и травмы. Однажды в наш лагерь из деревни пришел один старик (примерно лет шестидесяти) (рис. 44). Древний, кожа испещрена морщинами, на некоторых пальцах

Рис. 44. Пожилой шаман из племени охотников и собирателей в пустыне Калахари

не хватает фаланг, измочаленные мочки золей, на теле множество старых боевых шрамов. Он говорил только на языке масаи, а не на суахили, языке общения в Восточной Африке, и поэтому пришел в сопровождении более «продвинутого» соседа средних лет, который выполнял для него роль переводчика. У него была инфицированная рана на ноге, которую я промыл и обработал мазью с антибиотиком. Он также плохо видел — я предположил, что у него катаракта, — и я объяснил ему, что эта болезнь выходит за рамки моих скудных возможностей как врача. Он выглядел смиренным и не особенно разочарованным, и, когда он сидел там со скрещенными ногами, голый — обернутый только в одеяло — загорелый, позади него стояла женщина и поглаживала его голову. Спокойным тоном, каким говорят о прошлогодней погоде, она сказала: «О, когда он был моложе,

он был красив и силен. Скоро он умрет». Той ночью, лежа без сна в своей палатке и завидуя масаи, я думал: «Я смирюсь с вашей малярией и паразитами, я смирюсь с вашими ужасными показателями детской смертности, я возьму на себя риск подвергнуться нападению буйволов и львов. Только позвольте мне так же не бояться смерти, как не боитесь ее вы». Возможно, нам повезет и мы закончим свою жизнь, имея статус уважаемого старейшины своего поселения. Возможно, мы будем стареть красиво и обретем мудрость. Возможно, нас будут почитать, мы будем окружены сильными, здоровыми, счастливыми детьми и внуками, и все это подарит нам ощущение собственного бессмертия. Геронтологи, изучающие процесс старения, находят все больше доказательств, что большинство людей будут стареть достаточно благополучно. Сейчас люди реже, чем можно предполагать, попадают в дома престарелых и теряют дееспособность. Хотя с возрастом количество социальных связей уменьшается, зато улучшается качество отношений. Существуют типы когнитивных навыков, которые в старости только улучшаются (они связаны с социальными навыками и умением оперативно пользоваться информацией, а не просто с легкостью ее вспоминать). Средний пожилой человек думает, что его здоровье выше среднего уровня, и получает от этого удовольствие. И самое главное, в старости повышается средний уровень счастья; возникает меньше отрицательных эмоций, а когда это происходит, пожилой человек не склонен на них зацикливаться. Исследования мозга с помощью компьютерной томографии показывают, что негативные образы оказывают меньше влияния, а позитивные образы оказывают больше влияния на метаболизм мозга у пожилых людей по сравнению с молодыми. Таким образом, возможно, старость не так уж плоха. В последней главе этой книги описаны некоторые паттерны, наблюдаемые у пожилых людей, имеющих особенно благополучную старость. Цель этой главы — рассмотреть, какое отношение имеет стресс к процессу старения и, в связи с этим, какова вероятность того, что мы закончим нашу жизнь, будучи уважаемым старейшиной поселения, или это будет вариант с кормом для кошек.

Пожилой организм и стресс

Как пожилой организм справляется со стрессом? Как выяснилось, не очень хорошо. В определенном смысле старение можно определить как прогрессирующую потерю способности справляться со стрессом, и это, конечно, соответствует нашему восприятию людей в возрасте как хрупких и уязвимых. Строго говоря, это означает, что во многих отношениях и ум, и тело пожилого человека работают так же хорошо, как в молодости, но только до тех пор, пока они не подвергаются стрессу. Добавьте к этому проблемы с физическими упражнениями, травму или болезнь, нехватку времени, новизну — любой из множества разнообразных физических, когнитивных или психологических стрессоров, — и пожилой организм не сумеет с ними справиться достаточно успешно.

«Неспособность справиться достаточно успешно» применительно к реакции на стресс может принимать по крайней мере две формы, с которыми к настоящему времени вы уже должны быть знакомы. Первая — неспособность запустить достаточно интенсивную стрессовую реакцию, когда это необходимо. При старении это происходит на многих уровнях. Например, отдельные клетки обладают множеством видов средств защиты, которые они могут мобилизовать в ответ на проблему, и это можно рассматривать как стрессовую реакцию клетки. Нагрейте клетку слишком сильно, и начнется синтез «белков теплового шока» с целью стабилизации функции клетки во время кризиса. Повредите ДНК, и активизируются ДНК-репаративные ферменты. Генерируйте кислородные радикалы — и в ответ, получите генерирование антиокислительных ферментов. И все эти клеточные реакции на стресс с возрастом возникают не так оперативно, как в молодости.

Нечто подобное обнаруживается на уровне того, как на стресс реагируют целые системы организма. Например, после того как вы устраняете из исследования пожилых людей, имеющих болезнь сердца, и рассматриваете только здоровых испытуемых различных возрастов (чтобы случайно вместо старения не исследовать болезнь), оказывается, что с возрастом многие функции сердца остаются неизменными. Но подвергните систему стрессу, заставив ее, например, напрягаться физически, и пожилые сердца не отреагируют так же адекватно, как молодые, поскольку максимальная нагрузка и максимальный сердечный ритм, который может быть достигнут, далеко не так велики, как у молодых людей?.

Точно так же в отсутствие стресса мозг старой и молодой крысы содержит примерно одинаковое количество энергии. Но когда вы напрягаете систему, перекрывая поток кислорода и питательных веществ, уровень энергии быстрее снижается в старом мозге. Или классический пример — нормальная температура тела, 36,6 °С, с возрастом не меняется. Однако с возрастом уровень терморегуляторной реакции на стресс понижается, и организму пожилых людей требуется больше времени, чтобы восстановить нормальную температуру после нагревания или охлаждения.

Эта идея также относится к измерению когнитивных способностей. Как меняются результаты теста на IQ с возрастом? (Вы заметили, что я не говорю «интеллект». Что именно отражают результаты теста на IQ, — это спорный вопрос, которого я не хочу касаться.) Когда-то считалось, что IQ снижается с возрастом. Потом стали считать, что не снижается. Это зависит от условий проведения теста. Если вы проверяете молодых людей и стариков и даете им достаточно времени, чтобы закончить тест, разница будет небольшой. Но когда вы подвергаете организм стрессу— в данном случае

? Проблема здесь не в том, что пожилые люди не в состоянии выработать достаточно адреналина или норадреналина при физической нагрузке. Они вырабатывают их достаточно, на самом деле даже больше, чем молодые люди. Но кровеносные сосуды, включая сосуды сердца, у пожилого организма уже не так энергично реагируют на адреналин и норадреналин.

сильно ограничиваете время проведения теста, — результаты снижаются у людей всех возрастов, но больше всего у пожилых людей.

Таким образом, иногда проблема пожилых людей состоит в неадекватной реакции на стресс. В одних случаях она продолжается все время, а в других, появившись, слишком долго не заканчивается уже после того, как стрессовая ситуация прошла.

Например, организму пожилого человека трудно прекратить выработку адреналина, норадреналина или глюкокортикоидов после прекращения воздействия стрессора; требуется больше времени, чтобы секреция этих веществ вернулась к нормальному уровню. Кроме того, у пожилых крыс, обезьян и людей даже в отсутствие стресса уровень адреналина, норадреналина и глюкокортикоидов, как правило, повышен?.

Приходится ли пожилым организмам расплачиваться за слишком частое появление этих элементов стрессовой реакции? По-видимому, да. Вот пример, который обсуждался в главе, посвященной памяти. Стресс и глюкокортикоиды препятствуют рождению новых нейронов в гиппокампе взрослого человека и препятствуют процессам, протекающим в уже существующих нейронах. Имеют ли место препятствия к рождению новых нейронов и протеканию нейронных процессов преимущественно у старых крыс? Да, и если у них низкий уровень глюкокортикоидов, то образование нервной ткани и нейронные процессы усиливаются до уровня, характерного для молодых животных.

К настоящему времени мы уже знаем, что в идеале гормоны стрессовой реакции должны вести себя тихо и спокойно и, когда ничего плохого не происходит, должны вырабатываться в мизерных количествах. При возникновении чрезвычайной, стрессовой ситуации организм нуждается в быстрой и обширной реакции. Когда эта ситуация заканчивается, реакция должна немедленно выключиться. И именно этого как раз и не хватает пожилым организмам?.

? В литературе обычно отмечают, что у пожилых людей не повышается уровень глюкокортикоидов в состоянии покоя. Но исследования, на которых основаны эти утверждения, проводились в то время, когда человек в возрасте 60 лет считался пожилым. Современные геронтологи считают пожилыми людей в возрасте около 80 или 90 лет, и результаты недавних исследований показывают большой скачок уровня глюкокортикоидов в состоянии покоя в этой возрастной группе.

? Старение также влечет за собой резкое снижение уровня гормона дегидроэпиандростерона (ДГЭА), который привлек к себе огромное внимание. Есть некоторые доказательства того, что ДГЭА служит гормоном «антистресса», блокируя воздействие глюкокортикоидов, и что он может благоприятно воздействовать на пожилых людей. Однако я упоминаю ДГЭА в этой сноске, потому что, по моему мнению, это довольно спорный вопрос, который нуждается в более убедительных исследованиях.

Почему вы редко видите по-настоящему старого лосося

Мы переходим к обсуждению другого аспекта взаимосвязи между стрессом и старением и будем говорить не о том, насколько хорошо может пожилой организм справляться со стрессом, а о том, может ли стресс ускорить развитие процессов старения в организме. Существуют достаточно веские доказательства того, что чрезмерный стресс может увеличить вероятность развития старческих заболеваний. Примечательно, что у более дюжины биологических видов избыток глюкокортикоидов является причиной смерти в процессе старения.

Можно вспомнить множество примеров проявления настоящего стоицизма дикими животными. Пингвины в Арктике, которые всю зиму стоят на лютом холоде, держа под животом яйца и согревая их лапами. Леопарды, которые, держа в зубах тяжелые туши убитых ими животных, затаскивают их на деревья, чтобы львы не мешали им лакомиться добычей. Худые и жилистые верблюды, совершающие многокилометровые переходы без остановки. И есть лосось, перепрыгивающий через дамбы и упорно преодолевающий течение, чтобы вернуться в реку, где он когда-то родился. Там он откладывает огромное количество икры, после чего в течение нескольких последующих недель умирает.

Почему лососи после нереста так быстро умирают? Точно этого не знает никто, но у специалистов в области эволюционной биологии есть масса теорий, почему эти, а также другие редкие случаи «запрограммированной смерти» в животном мире могут иметь смысл в контексте эволюции. Правда, известен внутренний механизм, лежащий в основе внезапной смерти (ответ не на вопрос: «Каким образом они умирают с точки зрения эволюционной модели, существующей тысячелетиями?», а на вопрос: «В какой части тела внезапно происходит функциональное нарушение, влекущее смерть?»). Во всем виновата выработка глюкокортикоидов.

Рис. 46. Взрослая нерка мужского пола после начала запрограммированного старения

Если вы поймаете лосося сразу после того, как он отложил икру, как раз тогда, когда у него вокруг жабр появляются небольшие зеленые пятна, вы обнаружите, что у него огромные надпочечники, пептические язвы и повреждения почек; его иммунная система разрушилась и организм изобилует паразитами и инфекциями (рис. 46). Ага, отчасти напоминает крыс Селье в его давнем исследовании1. Кроме того, у лососей наблюдается невероятно высокая концентрация глюкокортикоидов в крови. Когда лососи мечут икру, система регулирования выработки глюкокортикоидов у них нарушается. Мозг в основном теряет свою способность точно измерять уровень содержания гормонов в крови и продолжает посылать сигнал в надпочечники о еще большей их выработке. Избыток глюкокортикоидов может, конечно, вызвать все те болезни, которые мучают лососей. Но действительно ли избыток глюкокортикоидов является причиной их смерти? Да. Возьмите лосося прямо после того, как он отметал икру, удалите надпочечники — и он проживет после этого еще год.

Странно, что эта последовательность событий имеет место не только у пяти видов лососевых, но также и у дюжины видов австралийских сумчатых мышей. Все самцы мышей этих видов умирают вскоре после сезонного спаривания; но, если удалить у них надпочечники, они будут жить дальше. Тихоокеанский лосось и сумчатые мыши — не близкородственные виды. По крайней мере дважды в ходе эволюции, совершенно независимо друг от друга, два совсем разных вида придумали одинаковую уловку: если вы хотите очень быстро деградировать, выработайте тонну глюкокортикоидов.

? В качестве очень странного и провокационного наблюдения: у этих лососей в мозге даже имеются скопления бета-амилоидного белка, обнаруживаемые в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Никто не знает точно, какие из этого можно сделать выводы.

Тесная связь хронического стресса и старения

Все это хорошо для лосося, ищущего свой фонтан молодости, но мы, как и большинство других млекопитающих, стареем постепенно, в течение долгого времени, а не за несколько дней. Влияет ли стресс на темп постепенного старения млекопитающих?

Идея о том, что стресс ускоряет процесс старения, представляется разумной. Мы признаем, что есть связь между тем, как мы живем, и тем, как умираем. Приблизительно в 1900 году выдающийся немецкий физиолог Макс Рабнер попытался обосновать эту связь с научной точки зрения. Он изучил несколько видов млекопитающих и вычислил зависимость между количеством ударов сердца в течение жизни и скоростью обмена веществ (мало кто из современных ученых пытается воспроизвести это исследование). Он пришел к выводу, что организм может прожить столько времени — сделать столько ударов сердца, столько вздохов, произвести столько химических реакций для обмена веществ, — сколько может отработать каждый килограмм плоти, прежде чем износятся механизмы жизни. Крыса, чье сердце бьется приблизительно со скоростью 400 ударов в минуту, расходует свой запас ударов сердца быстрее (приблизительно за два года), чем слон (который живет 60 лет и чье сердце бьется со скоростью приблизительно 35 ударов в минуту). Такие вычисления лежат в основе представлений о том, почему одни виды животных живут гораздо дольше других. Вскоре эта же идея была применена к людям в поисках ответа на вопрос, почему одни представители одного и того же вида живут дольше, чем другие, — если в возрасте 16 лет ваше сердце колотится как сумасшедшее в предвкушении очередного свидания, то к 80 годам метаболического запаса у вас останется кот наплакал.

Вообще идею Рабнера о продолжительности жизни разных видов животных нельзя назвать вполне надежной, поскольку, как показали более точные ее версии, она не учитывает некоторых важных показателей. То же относится и к вдохновленным этой идеей теориям о продолжительности жизни отдельных представителей одного вида. Однако они заставили многих поверить в то, что избыток волнений может преждевременно истощить организм. Такое представление об износе организма прекрасно укладывается в концепцию стресса. Как мы видели, чрезмерный стресс увеличивает вероятность возникновения диабета второго типа, гипертонии, сердечнососудистых заболеваний, остеопороза, проблем с репродуктивной функцией и снижения иммунитета. Все эти заболевания и состояния обычно возникают с возрастом. Кроме того, в главе 4 было показано, что, если у вас высокий уровень аллостатической нагрузки, это увеличивает вероятность развития метаболического синдрома; то же исследование показало, что это увеличивает риск смерти.

Мы возвращаемся к склонности очень старых крыс, людей и приматов иметь в состоянии покоя повышенный уровень глюкокортикоидов в крови. В процессе старения нарушаются некоторые аспекты регулирования нормальной секреции глюкокортикоидов. Чтобы понять, почему это происходит, мы должны вернуться к рассмотренному в главе 1 вопросу о том, почему бачок у вас в туалете не переполняется водой при его повторном наполнении. Повторю еще раз: когда бачок наполняется водой, то специальный датчик — поплавок — уменьшает количество поступающей в него воды. Инженеры называют это подавлением на основе отрицательной обратной связи, или ретроингибированием: увеличение количества воды, накапливающейся в бачке, уменьшает вероятность дальнейшего поступления воды.

Большинство гормональных систем, включая ось КРГ/АКТГ/глюкокорти- коиды, функционируют по принципу подавления на основе отрицательной обратной связи. Мозг запускает выработку глюкокортикоидов опосредованно, через выработку КРГ и секрецию в гипофизе АКТГ. Мозг должен знать, продолжать ли выработку КРГ. Он узнает это, ощущая уровень глюкокортикоидов в крови (измеряя уровень гормона в крови, проходящей через мозг), и смотрит, соответствует ли этот уровень заданной величине, или же он выше или ниже ее. Если уровень ниже, мозг продолжает вырабатывать КРГ — так же как в ситуации с бачком, когда в него налилось еще недостаточно воды. Как только уровень глюкокортикоидов достигает заданной величины или превышает ее, поступает сигнал отрицательной обратной связи — и мозг прекращает выработку КРГ. Значение заданной величины может меняться. Количество глюкокортикоидов в крови должно быть разным в ситуации покоя и в стрессовой ситуации. (Это подразумевает, что количество глюкокортикоидов в крови, необходимое для прекращения выработки КРГ мозгом, должно варьироваться в зависимости от возникающих ситуаций.)

Так обычно работает эта система, и это можно увидеть в ходе эксперимента, когда человеку вводят большую дозу синтетического глюкокортикоида (дек- саметазон). Мозг чувствует внезапное увеличение уровня гормона и говорит: «Боже, не знаю, что происходит с этими идиотами в надпочечниках, но они только что выдали слишком много глюкокортикоидов». Дексаметазон подает сигнал отрицательной обратной связи, и скоро человек перестает вырабатывать КРГ, АКТГ и свои собственные глюкокортикоиды. Этого человека можно было бы охарактеризовать как «чувствительного к дексаметазону». Если же сигнал отрицательной обратной связи работает не очень хорошо, этот человек «резистентен к дексаметазону» и он продолжает вырабатывать различные гормоны, несмотря на сильный сигнал глюкокортикоидов в крови. Именно это происходит у старых людей, старых обезьян и старых крыс. Сигнал обратной связи, благодаря которому происходит регулирование уровня глюкокортикоидов, работает уже не так хорошо.

Это может объяснить, почему очень старые организмы вырабатывают чрезмерное количество глюкокортикоидов (в отсутствие стресса и в период восстановления после окончания воздействия стрессора). Почему происходит отказ системы регуляции с помощью обратной связи? Есть достаточное количество доказательств того, что это происходит из-за дегенерации одной части мозга в процессе старения. Не весь мозг выполняет роль «датчика глюкокортикоидов»; эту функцию выполняют несколько областей мозга с большим количеством рецепторов для глюкокортикоидов и средств, позволяющих дать понять гипоталамусу, нужно ли ему вырабатывать КРГ. В главе 10 я описал выдающуюся роль гиппокампа в обучении и запоминании. Как выясняется, он также является одним из тех важных участков мозга, которые получают сигнал отрицательной обратной связи для контроля за выработкой глюкокортикоидов. Также выясняется, что в процессе старения может иметь место дисфункция нейронов гиппокампа, в результате чего — в числе прочих негативных последствий — вырабатывается избыточное количество глюкокортикоидов. Это может объяснять, почему у пожилых людей в состоянии покоя бывает повышен уровень этого гормона, почему его выработка не прекращается по окончании стресса или почему они могут быть резистентны к дексаметазону. Все выглядит так, словно один из тормозов организма сломался и выработка гормонов почти бесконтрольно продолжается.

Поэтому из-за проблемы с регулированием обратной связи в поврежденном гиппокампе у пожилых людей возникает повышенный уровень глюкокортикоидов. Почему же в стареющем гиппокампе выходят из строя нейроны? Как уже говорилось в главе 10, под воздействием глюкокортикоидов.

Если вы читали внимательно, то, наверное, заметили нечто коварное в этих результатах. Когда гиппокамп поврежден, крыса вырабатывает больше глюкокортикоидов. А это должно нанести еще больший вред гиппокампу. Что, в свою очередь, должно вызвать еще более интенсивную выработку глюкокортикоидов… Происходит взаимное усугубление и образуется порочный круг дегенерации, который имеет место у многих стареющих крыс. А его потенциальные патологические последствия подробно обсуждались почти на каждой странице этой книги.

Наблюдается ли этот порочный круг дегенерации у людей? Как уже говорилось, уровень глюкокортикоидов сильно повышается у очень пожилых людей. В главе 10 в общих чертах описаны главные доказательства того, что эти гормоны способны оказывать негативное воздействие на гиппокамп человека. Гиппокамп человека и приматов является регулятором отрицательной обратной связи для выработки глюкокортикоидов, поэтому повреждение гиппокампа связано с избытком глюкокортикоидов, так же как у грызунов. Таким образом, уже описанный порочный круг дегенерации существует и у человека, и если человек в прошлом подвергался тяжелым стрессам или принимал синтетические глюкокортикоиды при лечении каких-либо заболеваний, то вероятность прогрессирования некоторых аспектов этого порочного круга увеличивается (рис. 47).

Значит ли это, что все потеряно и что этот вид дисфункции — неотъемлемая часть старения? Конечно, нет. Двумя параграфами выше я неслучайно написал, что этот порочный круг возникает у «многих» крыс, а не у «всех». Некоторым крысам удается благополучно стареть в том смысле, что у них этого порочного круга не возникает, так же как и у многих людей — их счастливые истории описаны в последней главе этой книги.

Таким образом, еще не совсем ясно, актуальна ли ситуация с «глюкокортикоидной нейротоксичностью» для процесса старения мозга человека. К сожалению, в течение ближайших лет мы вряд ли получим ответ на этот вопрос, поскольку этот предмет трудно изучать применительно к людям. Однако основываясь на наших знаниях об этом процессе у крыс и обезьян, можно сделать вывод, что токсичность глюкокортикоидов является поразительным примером того, как стресс может ускорить старение.

Рис. 47. Джордж Сегэл. «Человек на стуле». Дерево и гипс, 1969

Если выяснится, что это относится также и к нам, это будет тем аспектом нашего старения, который таит в себе особую угрозу. Если мы пострадали в катастрофе, если теряем зрение или слух, если мы так ослаблены сердечной болезнью, что прикованы к постели, для нас становится недоступным многое из того, что наполняет жизнь смыслом. Но когда поврежден мозг, когда исчезает способность вызывать старые воспоминания или создавать новые, нас охватывает страх утратить разум и свою уникальную личность— именно этот вариант старения пугает нас больше всего.

Думаю, к настоящему времени, осилив 12 глав книги, даже самый терпеливый читатель должен устать от подробного описания разнообразных расстройств, которые может повлечь за собой стресс. Пора перейти ко второй половине книги, в которой рассматриваются управление стрессом, совладание с ним и индивидуальные различия в реакциях на стресс. Пора начать получать хорошие новости.

vprosvet.ru

ДНК кодирует информацию обо всех компонентах и функциях клетки. В каждой клетке имеется лишь две копии каждой хромосомы и если последовательность однажды утрачена, ее замена невозможна. Незаменимость ДНК выделяет ее среди других макромолекул клетки и делает ее ключевой мишенью возраст-зависимого износа.

В конце 1950-ых годов была предложена теория старения, основанная на соматическом мутагенезе (Failla, 1958; Szilard, 1959). Теорию старения, связанную с повреждением ДНК, несколько позже предложил Александер (Alexander, 1967). Мутагенез тесно связан с повреждением ДНК, поэтому очень сложно вычленить раздельный вклад каждого из этих процессов в старении. Повреждение ДНК вызывает большое количество ответных реакций клетки: ингибирование транскрипции и репликации, нарушение продвижения по клеточному циклу, транскрипционный мутагенез, клеточное старение, гибель клеток.

Failla, G., 1958. The aging process and cancerogenesis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 71, 1124–1140.

Szilard, L., 1959. On the Nature of the Aging Process. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 45, 30–45.

Alexander, P., 1967. The role of DNA lesions in the processes leading to aging in mice. Symp. Soc. Exp. Biol. 21, 29–50.

Транскрипционный мутагенез происходит, когда клетки производят с поврежденной ДНК во время транскрипции дефектные мРНК, что вызывает создание мутантных белков.

Теория, связывающая старение, повреждение ДНК и соматические мутации, имеет широкий спектр подтверждений:

1. Мутации генов ферментов репарации ДНК Ercc2 (Xpd), Xrcc5 (Ku86) и Wrn приводят к синдромам преждевременного старения, так называемым частичным прогериям.

2. Ионизирующие излучения в больших дозах и химические мутагены, например, 5-бромдезоксиуридин, ускоряют процесс старения экспериментальных животных.

3. Частота различных цитогенетических, мутационных и молекулярно-генетических нарушений увеличивается с возрастом.

4. Уровень репарации различных видов повреждений ДНК снижается с возрастом.

Первыми выходят из строя те системы, чье поддержание энергозависимо, а повреждение необратимо. Среди них особое место занимает поддержание постоянства генома. Энергия, требуемая для распознавания повреждений и репарации ДНК десятками различных ферментов, огромна, а износ генома часто невосполним. В результате, генетическая нестабильность является одной из главных причин старения всех эукариот.

Ее эффекты могут иметь различные проявления, включая дестабилизацию хромосом, обмены сестринских хроматид и анеуплоидию, мутации и амплификацию генов, клональную гетерогенность, отсроченную репродуктивную и апоптотическую гибель клетки, неопластическую трансформацию.

Предполагаемых причин возрастзависимой нестабильности генома может быть несколько: комплексы двухцепочечных разрывов ДНК, укорочение теломер, активация мобильных генетических элементов и снижение эффективности функционирования процессов репарации. В свою очередь ей противостоят мощные эшелоны клеточной защиты. «Гены-уборщики» (caretaker) в норме предотвращают повреждение ДНК. Они увеличивают стабильность генома, снижая риск рака и отсрочивая старение. Мутации этих генов, напротив, вызывает синдромы ускоренного старения. «Гены-контролеры» (gatekeeper), ответственные за задержку клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК и гибель клетки с неисправимыми дефектами, включают в себя классические супрессоры опухолей, например, р53, p16, p21. Они часто инактивировируются посредством мутаций или эпигенетического сайленсинга при различных типах рака. Усиление функции супрессоров опухолей, напротив, подавляет пролиферацию стволовых клеток, усиливает апоптоз или клеточное старение митотических клеток, таким образом, ускоряя старение организма в целом.

К несчастью в молекуле ДНК регулярно возникают ошибки (спонтанный мутагенез) и повреждения (индуцированный мутагенез). Повреждение генома под действием генотоксинов носит название генотоксического стресса. Ядерная ДНК подвержена различным видам повреждения, таким как гидролиз, окисление и алкилирование. Нуклеотиды могут делетироваться, возможен сдвиг рамки считывания, замена оснований, перекрестные сшивки с другими основаниями и белками, могут возникать разрывы цепей ДНК и хромосомные аберрации, обмены сестринских хроматид. В отсутствии репарации или при неправильной репарации эти события (премутации) фиксируются, переходя в состояние мутаций, анеуплоидии, амплификации генов, может возникать потеря гетерозиготности и репродуктивная гибель клетки, клеточное старение или апоптоз. Генетическая нестабильность приводит к отдаленным последствиям — раку и другим возраст-зависимым патологиям.

Повреждения образуются, как правило, в ходе нормальных метаболических (обменных) процессов, за счет естественного фона радиации и при перемещения по геному мобильных элементов. Они могут возникать самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды.

Гидролиз молекулы ДНК. АП-сайты и гидролитическое деаминирование

Молекула ДНК химически нестабильна. Голландский ученый Т. Линдал в 1979 году обнаружил, что при некоторых типах повреждений пуриновых или пиримидиновых оснований ковалентная связь между основанием и сахаром (гликозидная связь) может рваться. На месте потерянного основания возникает АП-сайт (AP-site). Удаление пуриновых и пиримидиновых оснований связано с гидролизом под действием рН и температуры. Образование АП-сайтов ведет к замене оснований или мутации со сдвигом рамки считывания, либо последующему разрывы нити ДНК. АП-сайты являются наиболее распространенными спонтанными повреждениями ДНК. Atamna et al. (2000) показал, что количество АП-сайтов в лейкоцитах старых людей в 7 раз больше, чем у молодых, очевидно по причине снижения активности эксцизионной репарации нуклеотидов.

Остатки цитозина и 5-метилцитозина могут подвергаться дезаминированию с образованием урацила и тимина, соответственно. Гораздо реже аденин деаминируется в гипоксантин, а гуанин – в ксантин. Продукты дезаминирования могут приводит к возникновению АП-сайтов или замене оснований.

ДНК типичной клетки каждый день спонтанно претерпевает около 10000 депуринизаций (потеря адениновых или гуаниновых оснований), 500 депиримидинизаций (потеря цитозиновых или тиминовых оснований) и 160 дезаминирований цитидина (превращение 5-метилцитозина в тимин).

Нарушение процесса репликации ДНК (репликативный стресс), происходящее при перекрестных сшивках или модификации оснований, ведет к старению клетки и генетической нестабильности. Репликативный стресс – это остановка репликативной вилки вследствие возникновения однонитиевых разрывов ДНК и появления аномальных структур (сшивок или модифицированных оснований) на участках ДНК, где происходит репликация.

Сам процесс репликации тоже может являться источником ошибок. При редупликации происходит ошибочное включение некомплементарных нуклеотидов (мисматчей, mismatches), что приводит к мутации с заменой нуклеотида – точковой мутации. Проскальзывание 3’-конца синтезируемой цепи вдоль матрицы сопровождается мутацией со сдвигом рамки считывания или увеличением числа коротких тандемных повторов. Как следствие, с возрастом увеличивается микросателлитная нестабильность. Наследственное умножением кодона CAG в гене IT-15 приводит к появлению хореи Хантингтона (Huntington disease) —заболевание нервной системы, характеризующегося постепенным началом в возрасте 35-50 лет и сочетанием признаков ускоренного старения нервной системы, прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. Смена ДНК-полимеразой матричной цепи в процессе синтеза ДНК приводит к замене сразу многих нуклеотидов.

Неправильно спаренные основания, возникающие при ошибках репликации, при рекомбинации между не полностью некомплементарными последовательностями и при дезаминировании 5-метилцитозина удаляет репарация неправильно спаренных оснований (mismatch repair, MMR). MMR необходима также для контроля повторяющихся последовательностей: мутации в генах MMR связаны со значительной дестабилизацией микросателлитов. В культуре CD4+ T-клеток человека было установлено, что MMR снижается с возрастом клеток.

Эндогенные и экзогенные вещества-мутагены могут взаимодействовать с самой ДНК или нуклеотидами-предшественниками. В результате действия эндогенных мутагенов в эукариотическом геноме каждой клетки организма присутствуют в стационарном состоянии 10^4–10^5 поврежденных нуклеотидов. Темп повреждений снижается с возрастом, по-видимому, из-за снижения темпов метаболизма, однако стационарный уровень возрастает из-за недостатка репарации (Loft, Poulsen, 1996).

ДНК-аддукты — это фрагменты ДНК, ковалентно соединенные с химическим соединением. ДНК-аддукты подразделяются на малые (алкилирование или окисление) и объемные (экзоциклические аддукты).

Основным источником свободных радикалов являются такие внутриклеточные процессы как окислительное фосфорилирование, метаболизм жирных кислот в пероксисомах, реакции с участием цитохрома P450, «оксидативный взрыв» в фагоцитах. Активные формы кислорода приводят к образованию модифицированных (окисленных) азотистых оснований. В результате возникают мутации с заменой оснований: транзиции или трансверсии. Если окисленное основание локализуется в промоторной области гена, нарушается транскрипция. При удалении поврежденных оснований ДНК-гликозилазами возникают АП-сайты, в отсутствии дальнейшей репарации ведущие к заменам оснований АП-сайт→T или одно- и двухцепочечным разрывам ДНК. Некоторые модифицированные основания способствуют блокированию ДНК полимераз, то есть остановке репликационной вилки. В результате активируются особые ДНК-полимеразы, для которых характерны пониженные требования к комплементарности. Несмотря на то, что благодаря им репликация возобновляется, в образующейся дочерней цепи возникают мутации.

Модификация пула нуклеотидов – это один из важных факторов повреждения нуклеиновых кислот. Пурины и пиримидины в 100-1000 раз более чувствительны к модификации в качестве мононуклеозидов и нуклеотидов, чем в составе ДНК, где они защищены благодаря упаковке хроматина. Хотя ДНК- и РНК-полимеразы распознают поврежденные и модифицированные основания, это распознавание неабсолютное и они могут встраивать повреждённые нуклеотиды в нуклеиновую кислоту, что имеет указанные выше последствия.

Воздействие активных форм кислорода на тимин приводит к образованию тиминового гликоля. Тиминовые гликоли блокируют синтез ДНК репликативными и репаративными ДНК-полимеразами.

Цитозин при взаимодействии со свободными радикалами и гидроперекисями образует 5,6-дигидроксицитозин и другие продукты окисления (цитозингликоль, 5-гидроксицитозин и др.).

Наиболее распространенным оксиленным основанием является 8-оксогуанин (8-oxodG), который преимущественно связывается с аденином, а не с цитозином, что приводит к трансверсии GC→TA после репликации ДНК. Наиболее опасно образование 8-oxoG в промоторных областях ДНК, где располагаются участки, наиболее богатые G-C парами. Кроме того, окисление гуанина в последовательности C-G ингибирует метилирование соседнего основания цитозин(С5)-метилтрансферазой, что затрудняет выключение при необходимости экспрессии гена, то есть клеточную дифференцировку. При образовании 8-oxoG в последовательности узнавания наблюдается ингибирование связывания транскрипционных факторов AP-1 и Sp1. Остатки 8-ОГ в ДНК ингибируют 3-5-экзонуклеазную активность WRN белка, дефицит которого ведет к дефекту гомологичной рекомбинации и проявлению синдрома Вернера. Наконец, окисление гуанина в ДНК повышает иммуногенность ДНК, что может иметь значение для развития ряда аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся образованием антител к ДНК (ревматоидный артрит и др.).

Заболевания с аберрантной репарацией ДНК (пигментная ксеродерма, атаксия телангиэктазия, синдром Блума и анемия Фанкони) характеризуются повышенным содержанием 8-oxo-dG.

Увеличение количества повреждений с возрастом может иметь две причины: увеличения количества повреждающих агентов, либо снижение функциональных возможностей систем репарации. Как показали Лофт и Полсен (1996), экскреция с мочой 8-оксогуанина уменьшается с возрастом, однако его уровень увеличивается в ядерной и митохондриальной ДНК любой ткани старых особей (0.04 модификаций на 105 деоксигуанозинов в год, или 2 модификации в день на клетку). В мозге старых мышей количество 8-oxodG утраивается. Тот факт, что скорость возникновения данного повреждения снижается при старении, однако его стационарный (steady-state) уровень растет, позволяет сделать несколько важных выводов:

1) С возрастом не увеличивается образование свободных радикалов, что объяснимо – скорость метаболизма в старом организме замедляется;

2) Увеличение количества оксидативных повреждений в ДНК с возрастом не связано с менее эффективной работой системы детоксификации активных форм кислорода и уменьшением концентрации перехватчиков свободных радикалов, потому что в этом случае скорость возникновения повреждений бы возрастала;

3) С возрастом снижается эффективность репарации ДНК, что является главной причиной увеличения стационарного уровня повреждений ДНК.

Таким образом, какие бы эффективные не были антиоксиданты, они не способны приводить к замедлению скорости старения (увеличению максимальной продолжительности жизни), необходимо стимулировать возможности систем репарации ДНК.

aging-genes.livejournal.com

Это интересно:

  • Стресс у сотрудников овд Профессиональный стресс в деятельности сотрудников специализированных подразделений дознания органов внутренних дел Шихова Анна Павловна Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников Шихова Анна Павловна. Профессиональный […]
  • Депрессия от потери близкого Всем людям на протяжении жизни приходится встречаться со смертью, которая является частью самой жизни. И мы называем утратой событие потери, т.е. саму смерть. Сильные эмоции, переживаемые человеком, когда он лишается близкого, любимого человека в результате его смерти называются горем. Горе - процесс необходимый, и его нельзя считать проявлением […]
  • Ксения бубенко до анорексии Интервью с Ксенией Б. — победа над «анорексией» Ксения Бубенко – девушка, о которой вся Россия узнала в 2011 году после передачи Андрея Малахова «Пусть говорят». Ссылки на интернет-ресурсы: A post shared by Bubzik?????? (@ksusha_bubenko) on Apr 15, 2017 at 3:25am PDT Ксения Бубенко о минимальном весе — Здравствуйте, да конечно можно на […]
  • Уровень депрессии по беку Депрессия от фенибута Профессиональные тесты, методы диагностики Anais » Пт ноя 06, 2009 1:37 am Уровень депрессии по шкале Бека (в баллах) - 17. Мягкая депрессия. Вероятно, есть причины причины для беспокойства. Задумайтесь. Люди часто, не достигнув желаемого, делают вид, что желали достигнутого. Anais Dark side Егор(Георгий) » Пт ноя 06, 2009 […]
  • Депрессия у больных алкоголизмом Эти два недуга стали настоящим проклятием человечества. Депрессия и алкоголизм ежегодно «вербуют» в свои ряды десятки тысяч. Истинный масштаб бедствия не знают даже специалисты. Особенно когда речь идет о тех, кто страдает депрессией и алкоголизмом одновременно. Но именно в этом опасном сочетании две повальные напасти обретают особенно […]
  • Что такое острый стресс Что такое трахеит: признаки, симптомы, как лечить болезнь Трахеит – это воспалительный процесс слизистой трахеи инфекционного характера, который проявляется приступообразным сухим кашлем или с выделением мокроты, раздражением эпителия, фебрильной температурой, болью за грудиной. Трахеит практически не протекает в виде самостоятельной болезни. […]
  • Депрессия при пмс Эффективное лечение депрессии при ПМС В случае если проявилась депрессия при ПМС, лечение существует. Но перед тем как прибегнуть к нему, требуется обнаружить источник ее возникновения и обратиться к специалисту. ПМС именуют по-разному: предменструальный синдром, предменструальная болезнь или кругообразный синдром. Предменструальной анемией […]
  • Шизоидная психопатия симптомы Шизоидная психопатия При шизоидной психопатии свойственно проявление определенных признаков. Для психопатических личностей шизоидного типа характерна скрытность, патологическая замкнутость, аутизм, определенная оторванность от реальности. Кроме того, данное состояние отличается отсутствием внутреннего единства, в целом их психическая деятельность […]